氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 郑晓

依沃西首次“头对头”OS数据的公布，让市场感受到了惊吓。

4月26日凌晨，康方生物公布了依沃西“头对头”对比K药的III期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）的最新数据，这也是市场首次看到总生存期（OS）方面的结果：

在ITT（意向治疗）人群中，数据成熟度为39%时进行的OS期中分析（本次分析分配值为0.0001）结果显示，依沃西对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，风险比（HR）为0.777，降低22.3%的死亡风险。

总体生存期改善的幅度和未能达到统计学显著性，让华尔街投资者感到失望。

截至收盘，Summit股价大跌36%，并且引发了PD-1/VEGF双抗赛道的信任危机：Instil Bio股价大跌35%，BioNTech也大跌15%。而作为获益方，默沙东股价应声上涨3.63%。

不过，在华尔街“用脚投票”的同时，分歧也在出现。康方生物、Summit以及相当一部分投资者均认可上述数据。

一方面，HARMONi-2研究展现的OS获益HR值已经极具“临床意义”；另一方面，此次康方生物分析分配的值较小，更像是为了向监管机构展示趋势，而不是追求统计学阳性。乐观一方认为，最终分析达到统计显著性的概率比较大。

被争议围绕，Summit处于风暴中心。但两种声音背后，一定有一个是错的！

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具备“临床意义”的结果

单纯就结果而言，HARMONi-2试验目前的OS数据具备“临床意义”。

首先，HR（风险比）为0.777，意味着死亡风险降低了22.3%。这一数值低于大多数肿瘤学家认为具有临床意义的0.80阈值，也就是说，HARMONi-2试验目前确实显示出OS获益的趋势。

其次，“0.777”这一数值本身也并不算差。

虽然K药在一线NSCLC的各种适应症中，大多基于与对照组相比死亡风险降低30%以上，但对于HARMONi-2试验中降低死亡风险22.3%的OS数据，仍需要正确看待。

在与HARMONi-2试验单药治疗、PD-L1阳性设置完全相同的Keynote-042临床试验中，在TPS（肿瘤比例评分）≥1%的患者群体里，与化疗相比，K药仅将死亡风险降低了21%。

在类似人群中，依沃西与K药对垒，仍然获得了比“K药VS化疗”更好的潜在结果，这显然是值得肯定的。

这也是为什么说，目前的结果是充分具备临床意义。如果HR=0.777的数值能坚持到最后，那么依沃西必然能够击败全球药王，获得市场的全面认可。

只是，能不能坚持到最后，还需要时间来验证。

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市场的疑虑

虽然HARMONi-2试验展现了“临床意义”，市场仍然存在一些失望情绪和疑虑。

首先，OS的获益程度不如无进展生存期PFS。

此前，市场对依沃西的极高预期主要来自PFS方面的显著获益：

在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的中位PFS分别为11.14个月和5.82个月，PFS的HR为0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的疾病进展或死亡风险降低了49%。

虽然PFS获益不等于OS获益，但这也让市场看到了依沃西的更多潜力。至少，在OS获益程度方面，市场曾有更高的预期。

目前，OS的HR为0.777，这一数值本身并不差。不过，就目前的情况来看，该数值可能仍低于市场此前的高预期。

其次，最终OS的获益程度将会如何变化？

目前的分析建立在数据成熟度仅为39%的基础上。未来，随着数据成熟度的提高，获益程度可能会发生变化，但市场并不确定演变方向。

考虑到HR为0.777，距离0.80的阈值并不远，这种不确定性的变化也给市场带来了更多的担忧。此前，HARMONi-A试验就曾出现过数据成熟度提高但获益降低的情况：截至2023年6月25日，数据成熟度为30%时，OS的HR为0.72；而截至2023年12月，HR则变成了0.80。

在这种情况下，难免有部分人士对依沃西最终的OS获益程度持更谨慎的态度。至少，需要交给时间来检验。

最后，市场最关心的一点是：能否达到统计显著性？

虽然目前公布的HARMONi-2试验中PFS改善明显，OS也有改善趋势，但OS的改善目前只能定义为“具备临床意义”，还不具备“统计学意义”。要证明依沃西的有效性，关键在于OS最终获益且达到统计学优效性。

目前，从市场反馈来看，部分人士存在疑虑。据Fierce Pharma报道，一些行业观察人士表示担忧，认为随着随访时间的延长，达到统计学意义的机会可能会降低，因为后线治疗可能会混淆依沃西的一线治疗效果。

正是在这些疑虑中，Summit股价出现了暴跌，并引发了市场对整个赛道的担忧，包括BioNTech等布局同类分子的公司，其股价也大幅下跌。

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到底谁错了？

当然，即便华尔街忧心忡忡，乐观的声音仍不少见。对于上述疑虑，市场也有不少反对观点。

还有市场观点认为，是否能够达到统计学意义，并不需要过多担心。因为本次分析的分配值仅为0.0001，后续还有足够的空间。

分配值是犯第一类错误的概率。在临床试验中，为了保证研究结果具有较高的可信性，需要对第一类错误进行一定控制。按照一般约定标准，在进行假设检验时，第一类错误的值应小于等于0.05，即期望发生第一类错误的概率不高于5%。

由于临床试验期间会进行多次期中分析，因此需要将分配值分配到每次期中分析中，即每次只允许消耗被分配的那部分。目前，康方生物的分析分配值仅为0.0001，这意味着其在未来分析中可以投入更多的值，从而使伊沃西在最终评估时更有可能在总生存期方面达到统计学意义。

也有市场人士表示，此次康方生物分析分配的值较小，主要是为了向监管机构展示趋势，而不是为了统计学阳性。因此，对于最终的结果，是值得期待的。

当然，对于创新药而言，最大的魅力就是不确定性，谁也无法预知最终结果会如何。

目前来看，华尔街的态度是谨慎乐观。过去一天，Summit首先在媒体报道了总生存期数据后股价大跌，导致Summit停牌。随后，康方生物和Summit针对性地发布了临床数据，但Summit在复牌后，并未止跌，最终收盘跌幅达到36%。

那么，在乐观和谨慎乐观的声音中，到底谁对谁错呢？还需要时间给出答案，让我们继续关注下去。