让证据开口说话丨国产九价VS.进口九价药时空2025-07-10 13:05·湖北·网易号优质内容创作者0999元/支的国产九价啥也不是，499元/支的国产九价我只能称它为国产之光。国产九价价格出来后，一些内心恐惧者明显坐不住了，或留言或私信问候让作者看一下两家说明书再说话。OK，求仁得仁现在加班把它整出来了。ps：厂家低素质员工勿入，如果看完本文还嘴硬，那请自便。本文约6000字，阅读需时约10分钟。1.表达系统（其实没什么好说的，只是为了不漏内容）国产九价是大肠埃希菌，它最大优势是作为原核细胞生长速度最快，能发挥细胞工厂的极限产能，从而降低成本，广泛用于胰岛素、生长激素等蛋白类药物生产。但它在生产疫苗抗原蛋白时却存在一个专利壁垒——不经基因改造，它表达的蛋白毫无“个性”（缺乏翻译后修饰）。目前这个专利壁垒掌握在厦门大学手里，解决了这个问题之后它就几乎全身都是优点。这是国产九价能做到499元/支的底气，也是曾经GSK愿意免费提供自己的专利佐剂技术并额外花费1.34亿欧元购买的东西。打开网易新闻 查看精彩图片进口九价是酿酒酵母菌，作为真核细胞其好处是它可以自己进行翻译后修饰，且蛋白产量也较高、不含内毒素，方便工业纯化，很适合用于疫苗抗原生产。要说和大肠埃希菌的成本差了多少，其实并没有我们想象的那么高。因为进口九价采取的是国内代理商模式，要养活6000人的销售团队，所以成本自然就上来了。在FDA批准的说明书版本里提到，如果接种者对酵母菌或其成分有严重过敏史（allergic reactions to yeast这个总会翻译吧？），应避免接种GARDASIL 9疫苗（https://www.fda.gov/media/90064/download?attachment）。但在国内的说明书上只提到疫苗成分过敏者禁用，未标注酵母菌过敏风险。2.注册分类根据生物制品注册分类规定（https://www.ccfdie.org/zryyxxw/zxdt/webinfo/2020/07/1592159028638955.htm），国产九价是2.2类，是指具有重大技术改进的疫苗，主要是使用了大肠埃希菌进行表达，同时升级了抗原种类。进口九价是3.1类，是境外生产的境外已上市、境内未上市的疫苗申报上市。两者都不是仿制药，当然疫苗注册分类时也没有这一说。新华社和央妈也都定性了：打破国外垄断，独立自主供应。目前上市的所有HPV疫苗（甚至GSK和沃森等）使用的核心专利都是已故华裔科学家周健和同事伊恩弗雷泽的病毒样颗粒（VLPs）技术，这是HPV疫苗有效的核心所在，目前没有任何预防性的HPV疫苗可以迈过这个坎去凭空研发。其他所谓的研发就是通过临床试验测试使用什么系统表达、配比配料问题，这就好比你知道米饭只有放在锅里加热会熟，但用哪个锅、加多少水、添多少柴、煮多久却需要自己尝试。国产九价和进口九价都开展了1~3期临床试验，尤其是都开展了上市所必须的保护效力试验，区别是国产九价的临床试验对象只验证了中国女性（正常程序获批上市），进口九价则只验证了境外女性（附条件获批上市）。3.疫苗成分两款疫苗的抗原含量配比完全一致，也就是起关键作用的含量配比完全一致，9种型别的总含量为270ug。但在国产九价和进口九价的头对头研究中发现，国产九价（420ug）的佐剂含量低于进口九价（500ug），佐剂也是增强免疫反应的一个重要组成部分。所以总体上来说，两款疫苗具有可比性，甚至从佐剂角度可能后者还占了些便宜。有人会说：国产九价还是抄袭了进口九价的抗原配方。这没办法，已经走出来的大路我不走，我非要自己再开一条路出来吗？（除非使用专利佐剂，但GSK和万泰生物的合作已经停了） 如果抗原含量高了，那最后得出来国产九价免疫反应更好就没有可比性。如果抗原低了，最后得出来国产九价效果不行也不公平。4.适用人群国产九价目前还只能用于9-45岁女性接种，进口九价除此之外还增加了16-26岁男性。当然这不是因为产品质量和效果的问题，而是法律制度的限制。目前HPV尚未对我国男性造成大的公共卫生问题（中国男女癌发病率约为宫颈癌的1/10，还要分出男女，并且并非所有都与HPV有关），目前男性接种HPV疫苗的目的主要是帮助女性更快预防相关癌症。挪威有研究发现，男女均达到71%的接种率带来的健康获益和成本效益都不如直接只将女性接种率提升至90%，而目前罕有国家能够达到71%的男性接种率。499元/剂的国产九价不正是为了90%的女性目标去的吗？此外，由于国产九价已经在开展申报上市所必须的男性III期保护效力试验了，未来国产九价大概率会获批9-45岁男性接种。由于进口九价申报所用数据为境外数据，据作者查询境外目前无27岁以上男性使用的先例，所以未来能否获批扩龄到9-45岁尚未可知。换句话说：现在国产九价是不能用于男性接种，但未来国产九价可用于9-45岁男性接种。而进口九价虽然能用于男性接种，但估计只能用于16-26岁接种。5.作用用途进口九价在【作用和用途】上占了没有先例的优势，在附条件上市时由于没有国内临床试验数据可以参考，所以就几乎是直接把国外那一套拿了过来。适应症依从的临床试验数据也用的是一部分东亚人群数据，这一人群占整个III期临床试验数据的4%-5%。原则上还要补充境内女性III期临床试验数据，后来在扩龄时也补充了1990例9-45岁的中国女性免疫原性数据。而国产九价的【作用与用途】写法看起来有不完整的地方。为什么没有写预防CIN2+和宫颈癌？说明书这里也写了，因为数据还没有完全揭盲，还在继续观察中。现在用了导致疾病的“因”来申报上市，而距离“因”所致的“果”还需要很长时间。其实这没有什么问题，只是让各方责任都少一些罢了。而明明使用的持续感染申报上市的，但为何只表述为获得了针对7种高危型别的临床试验数据？是它不能预防HPV持续感染吗？这个问题很重要，否则这就是个二价疫苗了。ps：当然虽然写了HPV16/18预防的病变，但九价临床也没有获得病变数据，用的是桥接二价的数据。很明显不是。临床试验数据已经很好了，预防7种高危型宫颈部位和宫颈部位的保护效力都＞98%。如果采用包含6个月持续感染这一更严格数据（每6个月采样1次连续3次采样），甚至可以说是100%。为什么会这样？ps：这个12个月持续感染不是只能预防12个月，而是整个临床期每6个月或12个月就要测一次。查询了药监局药审中心的指导文件，才发现应该是指导文件在制定时出现了纰漏：文件没有明确持续感染这一适应症要不要写，也没有明确HPV6/11这两个低危型的持续感染是否可以往上写（只有到了尖锐湿疣这种临床终点才写）。由于药监最近逢多事之秋，所以感情这一波估计是被指导文件从“严”处理了（法无允许皆从严）。打开网易新闻 查看精彩图片而这是国内开展临床试验申报上市的通病，就像MSD自己的进口四价，辛辛苦苦在国内开展了III期效力试验，但由于无法获得针对HPV6/11的持续感染和疣的病例数，最终获批的适应症还不如没有在国内开展III期临床试验的进口九价