文  |  小钢炮

在全球肥胖率持续攀升的背景下，减肥药市场迎来了前所未有的技术革新浪潮。自诺和诺德（NovoNordisk）的「奥司美匹肽」（Ozempic、Wegovy）引爆全球话题以来，药物减重不再只是辅助疗法，而逐渐成为主流医疗干预方式。这场革命的起点是GLP-1（胰高糖素样肽-1）受体激动剂的成功，而下一个技术站，正是结合多种受体靶点的「双重」甚至「三重受体激动剂」，试图突破单一机制的限制，带来更高效、更稳定的代谢控制效果。

从单靶点到双重激动：GLP-1的黄金十年

GLP-1类药物最初是为糖尿病治疗而开发，其作用机制是促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素、延缓胃排空并降低食欲。这一类药物最早的代表为利拉鲁肽（Liraglutide），其每日注射的模式已能实现显著的体重下降。但真正引发全球减肥热潮的，是半衰期更长、可每周注射一次的奥司美匹肽（Semaglutide）。临床数据显示，奥司美匹肽能使患者体重平均下降达15%，部分试验甚至逼近外科减重的效果，让药物减重首次具备可行的「替代手术」潜力。

然而，GLP-1的作用虽然显著，但仍存在天花板效应：部分患者在使用数月后体重下降趋缓，或因肠胃不适而难以长期耐受。这推动了科研界寻找「更全面」的代谢通路调节方案。由此诞生的，是同时靶向GLP-1与GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体的「双重受体激动剂」。

礼来（EliLilly）开发的「替尔泊肽」（Tirzepatide，商品名Mounjaro）便是这一代技术的代表。相比奥司美匹肽，替尔泊肽在临床试验中带来更强的减重效果——平均可达22.5%，而副作用相对可控。这一成果被业界视为「第二代减肥药」的里程碑，也揭示了双重受体激动剂的科学逻辑：GLP-1负责抑制食欲、延缓胃排空，而GIP则协助提升胰岛素敏感性与能量代谢，两者协同发挥，使代谢改善更全面。

三重受体激动剂：代谢药物的「全能战士」

在双重激动基础上，科研人员很快注意到另一个代谢调控关键：胰高糖素受体（GCGR）。胰高糖素能促进肝糖分解与能量消耗，虽在糖尿病治疗中属「反向靶点」，但在减重策略上却有助于提升脂肪燃烧效率。于是，「三重受体激动剂」的概念诞生——同时激活GLP-1、GIP与GCGR，期望在控制食欲的同时，进一步加速能量代谢。

目前，多家药企正竞逐这一领域，包括礼来的retatrutide、阿斯利康（Astra Zeneca）与诺和诺德的自研管线。初步临床结果令人振奋：Retatrutide在第二期试验中，18周内可实现平均体重下降达24%，部分受试者甚至减去超过体重的30%。这已接近胃旁路手术的效果，且以每周一次注射的形式实现，堪称药物减重领域的「登峰造极」。

不过，三重受体激动剂的临床挑战也相当明显。首先，GCGR的过度激活可能导致血糖升高、心率加快或肝脏代谢压力上升，需要极精准的剂量设计以平衡风险与疗效。其次，药效过强的多靶点激活容易引发心、呕吐等不良反应，影响患者依从性。再者，不同人群在代谢反应上的差异，意味着「一种药对所有人有效」的梦想仍需时间验证。

临床与市场的博弈：新时代的减肥竞赛

从GLP-1到三重受体激动剂的技术演进，不仅是药理层面的突破，更是一场全球制药巨头之间的战略竞赛。礼来与诺和诺德目前在市值上已成为全球制药业的双雄，市值均突破5000亿美元，部分分析师甚至预测，未来五年内，减肥药市场规模可达到1000亿美元。这一趋势吸引了辉瑞（Pfizer）、武田（Takeda）、恒瑞医药等新玩家加入竞赛，纷纷布局口服剂型与长效制剂。

另一方面，临床应用范围也在扩展。GLP-1类药物不仅能减重，还被证实可改善脂肪肝、心血管健康及肾功能。若三重受体激动剂能延续这一趋势，它有潜力成为一种「全身代谢重塑药」，从肥胖治疗延伸至代谢综合症、心血管疾病甚至老年慢病管理。

然而，药物的普及亦面临伦理与社会层面的讨论。例如，非肥胖者是否应使用此类药物作为「美体辅助」？长期使用会否对心理与代谢平衡产生副作用？这些问题都将成为下一阶段减肥药市场需面对的现实挑战。$派格生物医药-B(HK|02565)$  $礼来(NYSE|LLY)$  $诺和诺德(NYSE|NVO)$