2月17日，浙江大学迎来了的首篇《Nature》的文章。当天正是农历新年的大年初一，在贺岁的爆竹声中见证了一项全新技术路线的诞生——G蛋白偶联受体外骨骼蛋白（GPCR Exoframe Modulator，GEM）。

　　GPCR上的“无人区”

　　什么是G蛋白偶联受体（GPCR）？它有怎样的重要性？作为人体细胞膜上最大的“信号接收器”，GPCR分布在全身各大组织内，通过七次跨膜螺旋，调控着感觉、情绪、心血管、代谢等几乎所有关键的生命过程。

　　但这一精密的信号系统会因基因突变出现结构卡滞、错位，进而引发信号传导故障，导致尿崩症、帕金森样疾病、阿尔茨海默病等上百种结构性功能障碍疾病。临床中，这类疾病因属于蛋白结构损伤，传统治疗手段始终难以奏效。

　　“绝大多数靶向GPCR的药物都围绕‘正构口袋’设计，这个位点就像受体的‘启动按钮’，药物只能简单按压或松开，无法从根本上修复结构损伤。”浙江大学医学院副院长张岩教授介绍，这一设计局限让传统药物的治疗效果十分有限。

　　“人体内存在着800多种不同的GPCR，而能直接参与其功能调控的天然跨膜蛋白仅有三到四种。”张岩指出。二者的巨大悬殊，让GPCR的跨膜区域成为尚未被系统探索的科研“无人区”。

　　同时，蛋白质设计领域的研究虽已实现水溶性蛋白的AI设计，但膜蛋白的精准设计仍处于全球空白。一个60个氨基酸的外骨骼蛋白，仅序列组合就有60的20次方种可能，人工筛选难如登天。

　　“既然人工智能能生成文字、图片和水溶性蛋白，为什么不能用来生成跨膜蛋白？”在此背景下，张岩基于二十余年研究积累，萌生了为GPCR设计“外骨骼蛋白”的设想，并与人工智能专家章敏携手，开启了这场跨学科的科研探索，GEM技术也应运而生。

　　人工智能的创新设计

　　GEM采用“外骨骼式”的调控思路，跳出靶向“正构口袋”的局限，直接作用于GPCR跨膜域，通过改变受体构象状态实现信号输出的精细调节。团队还将GEM与GPCR本体融合，把经典7次跨膜螺旋拓展为9次、11次甚至13次，打造人工信号转接器，让突变故障的GPCR恢复正常信号传导。

　　“如果把GPCR比作有八百种变化的‘孙悟空’，那GEM就像‘紧箍咒’，套在最关键的位置引导其正常工作。”张岩的生动比喻，道出了GEM的核心作用。

　　这一突破的核心是团队打造的AI膜蛋白从头设计体系，团队先构建“探针”，扫描GPCR跨膜表面传统药物难以触及的区域，将模糊的研究区域转化为可解析的结构空间。再融合AI技术独创“结构提示”策略，让人工智能无模板参考沿设定方向生成蛋白结构。最后通过实验验证，实现了1.0埃的原子级设计精度，让人工设计蛋白与实际解析结构严丝合缝。

　　“国外同类研究仍局限于水溶性蛋白设计，而我们实现了跨膜蛋白的精准设计。”章敏介绍。相较传统药物，GEM具备可编程、精准调控的优势，可实现信号的多维度调节，还能拼装成生物“逻辑门”重新编程信号，未来若将GEM导入人体，仅一次干预就能实现长效调控，让患者摆脱频繁服药的困扰。

　　目前，团队已搭建起AI驱动的膜蛋白功能设计平台，正持续融合专家知识优化AI模型，拓展GEM在更多疾病领域的应用，推动技术向临床转化，让这一创新成果早日惠及更多患者。