“孩子上周确诊流感，吃了玛巴洛沙韦很快好转，但网上总说病毒会变异耐药，下次再得流感的话，这药还管用吗？”近日，市民李女士的困惑，道出了不少家庭面对流感用药的普遍顾虑。复旦大学附属华山医院感染科张文宏教授团队发布的中国首个玛巴洛沙韦耐药性真实世界监测研究成果，为这类疑问给出了答案。

　　流感作为严重威胁公众健康的传染病，全球每年导致300万至500万例重症病例、29万至65万人死亡。在我国，流感每年引发超两百万例急性呼吸道感染住院病例，其中约九万例与流感病毒直接相关，给家庭和社会带来沉重负担。

　　该研究对近4000例中国人群（含44.6%儿童）样本开展系统分析，证实玛巴洛沙韦耐药突变发生率极低（<0.05%）。历经三个流感流行季的广泛使用后，我国大陆未检测出国际标志性耐药突变I38X，这与中国疾控中心流感周报中该药物耐药率为“0”的监测结果形成呼应。以下是记者对该团队两位专家的专访。

专家简介

　　张文宏，国家传染病医学中心主任，复旦大学附属华山医院感染科主任

　　艾静文，华山医院感染科副研究员、博导，国家传染病医学中心流行病研究部主任

专访实录

　　问：玛巴洛沙韦于2021年在我国上市，已历经三个流感流行季考验。此次华山医院团队开展的研究涵盖近4000例中国患者样本，是目前国内针对该药物最大规模的耐药性基线调查。在全球流感病毒加速变异的背景下，为何急需建立中国人群自己的耐药性数据图谱？

　　张文宏：以往玛巴洛沙韦的耐药数据多来自国外或临床试验，而本次我们分析了近4000例中国患者样本，其中儿童占比44.6%，是基于中国真实世界的大样本数据。只有掌握自身基线数据，流感防控策略才能更精准。

　　这项研究不止是发表一篇论文，更核心的是建立了“临床诊疗-基础研究”早期临床救治预警体系。我们的初衷，是通过高分辨率序列分析，捕捉常规监测中易被忽略的极低频潜在耐药信号，为国家公共卫生决策和临床药物长期有效性评估提供科学依据。

　　问：研究发现，与日本、美国等地不同，我国广泛使用玛巴洛沙韦后，未检测出国际标志性I38X耐药突变，药物整体耐药率维持在极低水平。这种病毒演化特征说明什么？是否意味着我国流感病毒株对该药物有独特“敏感性优势”？

　　艾静文：流感病毒突变是持续、随机的自然生物学过程，新遗传变异会在传播中不断产生，因此长期、系统的分子监测至关重要。本研究观察到的耐药相关突变，在自然人群中均为极低频率出现，远低于影响公共卫生安全或临床用药效果的阈值。需明确的是，本研究中药物敏感性降低的结论，基于特定病毒遗传背景；而流感病毒基因组可塑性强，不同遗传背景可能通过补偿性突变或蛋白构象差异影响耐药表型，该突变在其他流行病毒中未必导致敏感性变化。

　　未检出I38X类耐药突变，主要反映当前自然流行病毒的真实分布，而非检测方法差异。既往研究表明，I38X突变虽会降低药物敏感性，但伴随明显复制适应性代价，难以在自然人群中长期维持，通常低频、短暂出现。我国未检出标志性I38T突变，或与病毒谱系差异、该突变对病毒适应性损害较大有关，这体现了耐药突变的地理异质性，是病毒自然进化的正常特点。

　　问：中国疾控中心流感周报显示玛巴洛沙韦耐药率为“0”，而团队研究发现了0.05%的潜在信号。如何理解两套监测体系的差异？它们如何互补保障百姓用药安全？

　　张文宏：两套体系的监测目标不同。疾控中心监测的是“大局”，聚焦是否出现大规模、影响临床疗效的耐药流行，目前“0”的结果说明公共卫生层面足够安全。我们的研究则像“显微镜”，专注捕捉临床极早期、极低频（<0.05%）的分子信号，疾控中心常规监测不覆盖这类尚未产生实际临床影响、没有明确公共卫生意义的耐药病毒，因此显示“0耐药”。

　　两者并不冲突，反而形成互补。疾控中心数据告诉大家“现在没问题”，我们的数据则是为了确保“将来也没问题”。我们通过高分辨率序列分析和功能实验，识别极低频潜在耐药突变，与疾控中心监测在目标、标准、技术层级上形成互补，共同为抗病毒药物长期有效性评估和公共卫生决策提供支撑。

　　问：本次研究样本中儿童占比高，个别突变病例也包含儿童。不少家长担心，孩子用药是否更容易诱发病毒变异？病毒突变与患者年龄是否存在因果关系？

　　艾静文：流感病毒突变是随机生物学过程，与患者年龄无直接因果关系。同时需明确，玛巴洛沙韦不会诱发病毒突变，其作用机制是在病毒既有遗传多样性基础上产生选择效应，而非“制造”新变异。

　　儿童是流感高发人群，也是全球流感监测重点对象，因此在儿童病例中检出零星突变，不能推断儿童用药更易导致病毒变异。目前国内外监测数据均显示，儿童使用玛巴洛沙韦不会增加耐药风险。研究发现的突变的是自然流行中极低频分子变化，虽在实验模型中显示部分敏感性变化，但无证据表明会导致用药失败或疗效下降。

　　因此，无论当前使用该药物的患者，还是未来可能感染流感的人群，现有临床指南和用药方案仍适用。家长需遵循医生判断和官方推荐用药，本研究核心价值是为公共卫生监测和药物管理提供预警依据。

　　问：普通患者最关心的是，若曾服用玛巴洛沙韦，再次感染流感时该药是否仍管用？研究结论是否支持按现有指南安心用药？

　　张文宏：研究中提及的“复制能力较强”，是特定实验模型下的对比结果，且突变株复制能力实则弱于野生型，与人体内病毒致病性、临床治疗效果无直接关联。研究未发现该突变会增强病毒毒力、传播能力，也与患者症状加重、治疗失败无关。研究发现的低频突变目前对临床疗效无影响，玛巴洛沙韦仍可按现有指南安全、有效使用。

　　问：研究提到，流感病毒变异永恒，需警惕类似金刚烷胺耐药的“黑天鹅”事件。基于本次研究，国家传染病医学中心未来如何通过“基础研究+临床监测”闭环，提供更具前瞻性的公共卫生预警？

　　张文宏：我们将持续沿用“临床网络实验室流行病学+基础研究”闭环体系，不仅紧盯已知耐药点，还会借助最新研究手段和大数据预测未知突变。同时建议临床对用药后排毒时间延长、疗效不佳的个案开展重点基因测序，实现“早发现、早预警”，始终跑在病毒变异前面。