在人体肠道内，栖息着像乳酸菌等数万亿微生物，它们不仅协助消化食物，更在免疫系统塑造中扮演关键角色。这些微生物通过释放各类分子与宿主“对话”，调控免疫细胞的生长与功能。不过，在如此复杂的微生物群落中，宿主能否在“茫茫菌海”中选择性识别并管理特定细菌？

　　来自上海的科学家有了最新发现。5月14日晚，在《自然》期刊发表的一项研究中，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究组，联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究组成功破解了这一难题，揭示了一种宿主与肠道菌群互作的新机制。

图：新型载脂蛋白APOL9通过结合拟杆菌Cer1P分子诱导OMVs释放并激活IFN-γ-MHC-II通路以增强肠道黏膜免疫，采访对象提供

　　他们发现小鼠肠道上皮细胞会分泌一种“智能识别器”——APOL9蛋白（在人类中对应APOL2）。这种蛋白能够精准识别一类拟杆菌目细菌，机制就如同“扫描仪读取条形码”一般，专门识别其细胞膜上的特殊脂质“标记”。

　　这项研究再次证明，肠道不仅是消化吸收的场所，更是宿主与微生物共同编织的精密免疫网络的核心。破译其中的分子密码，将为人类健康带来深远影响。APOL9如同一位训练有素的“细菌外交官”，与特定细菌建立精细化合作，助力维持肠道免疫稳态。“该研究首次证实，宿主能通过细菌特征性脂质标记，实现选择性‘身份识别’。”钱友存告诉第一财经记者。

　　调节菌群或可像钢琴调音

　　如果你喜欢酸奶，想必对乳酸菌等益生菌并不陌生。但实际上，它们只是肠道中庞大微生物群的一小部分。早在人类诞生前，这些微生物便与我们的祖先携手进化，结成了密不可分的共生联盟。除了辅助食物消化和营养吸收外，它们通过释放代谢产物（如短链脂肪酸）与机体免疫系统“对话”。而机体则通过肠道上皮——这道细胞构成的“长城”——部署黏液屏障盾牌、抗菌蛋白武器等“防御系统”，与菌群协同维持生态平衡，使它们在各自的“领地”中稳定生存。

采访单位供图

　　这次发现的这个名为APOL9的蛋白有多神奇？研究团队解释，它具备“定点沟通”的能力——就如同一位训练有素的“细菌外交官”，与特定细菌建立精细化合作，助力维持肠道免疫稳态。“或许在未来，调节菌群将如同钢琴调音一般精细可控”。

　　宋昕阳补充解释，APOL9并不直接杀菌，而是促使细菌释放大量纳米级“信息胶囊”——即外膜囊泡（OMVs），作为与机体沟通的信使。树突状细胞捕获OMVs后激活免疫反应，增强“警报系统”——MHC-II分子的表达，推动一类特殊免疫细胞的发育，从而显著提升肠道对有害菌的防御能力。

　　这项突破性研究首次阐明：宿主蛋白可通过识别细菌脂质标志物，触发有益的免疫反应；同时揭示了一种主动塑造菌群的新范式——宿主并非被动容忍微生物，而是可以通过主动的分子“对话”实现肠道微生态的动态平衡。该发现为开发"菌群-免疫"协同调控的下一代疗法开辟了新路径。

　　北京大学基础医学院教授、博士生导师姜长涛点评说，肠道菌群与宿主的交互调控及对疾病的影响一直是领域研究热点，但宿主基因如何调控菌群的机制仍有待挖掘。上述研究颠覆了传统抗菌蛋白直接杀菌的认知范式，为肠道感染、炎症性肠病等疾病的治疗提供了新思路。此外，人源APOL2的功能保守性提示该机制可能具有跨物种普适性，为转化医学研究奠定基础。

　　清华大学基础医学院教授、博士生导师胡小玉教授点评该研究时认为，宿主与肠道微生物的共生平衡对维持机体健康至关重要，其失衡与炎症性肠病、代谢综合征等慢性疾病密切相关。肠道上皮细胞作为宿主与微生物接触的首道屏障，不仅构成物理阻隔，还通过分泌多种功能蛋白调节菌群结构和功能。研究所揭示的“APOL9a/b-Cer1P-OMVs-IELs”免疫调控轴，为未来针对肠道微生物组失衡相关疾病的精确干预提供了新思路和潜在靶点。

　　十余年的攻关

　　从钱友存、宋昕阳（两位为共同通讯作者）再到杨涛（共同第一作者），这个由师徒同门合力研究11年的课题也是营养与健康所“揭榜挂帅”重大科技任务的成果之一。

　　2015年，杨涛刚入读博士，与即将毕业的师兄宋昕阳一起投入到该项工作中。2016年，宋昕阳去哈佛医学院从事博士后研究，并于2021年回国，入职同在岳阳路320号大院内的中国科学院分子细胞科学卓越创新中心。

　　2021年11月，营养与健康所整合组建实行计划单列五周年之日，研究所举行“十四五”期间首批重大科技任务“揭榜挂帅”启动会，钱友存研究员领衔的“肠道免疫重塑及转归”就是重大科技任务之一，与所里4位年轻研究组长形成攻关团队，当时即获得所长基金启动资助，并实行“包干制”等放权模式。尝试“首席科学家+研究员”的团队协同模式。

　　“在岳阳路320号读博的这个期间其实就感受到了这个大院的创新氛围，所以博士后回来后，再去选择去哪家单位的时候，只面试了这里，不仅可以找到各个学科的科学家来合作，领域内的科研平台也是全国最好的，所以回来的决定做得非常快。”宋昕阳说。

　　回国后，宋昕阳和钱友存研究员团队合作，继续上述研究，博士后阶段的学习经历也让他们的研究有了快速进展。2022年，他们就发现APOL9通过结合细菌表面的一种特殊脂质分子识别拟杆菌。

　　“科研往前走是伴随着技术进步的，10年前我们刚开始做的时候是和师弟杨涛一起发现的，但关于研究机制的问题搁置就出国了。”博士后阶段学习了先进的微生物编辑技术后，也让宋昕阳对肠道微生物的理解更深，他说，科研就是像是一条迂回前进的路径，“再把这个问题翻回来看，很多东西就一目了然了。”