$常山药业(SZ300255)$   

Gemini 大模型艾本拉肽分析报告（采用海外展示数据，未读取国内数据，仅供参考）

报告来源于大模型分析结果，不做投资建议！

艾本那肽（CJC-1134-PC）全球技术分析报告：创新生物结合平台、临床价值评估与全球竞争格局研究

绪论：肠促胰岛素治疗领域的演进与长效化战略的必要性

在过去二十年中，全球代谢性疾病的治疗范式发生了根本性转变。这一转变的核心在于对肠促胰岛素效应（Incretin Effect）的深入理解，以及随之而来的胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RAs）的开发 1。天然 GLP-1  是由肠道 L  细胞在营养物质摄入后分泌的一种激素，它能够以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并延缓胃排空 1 。然而，天然 GLP-1  在人体循环中的生物半衰期极短，仅约为 90  秒，这主要是由于二肽基肽酶-IV（DPP-IV）的快速降解和肾脏的快速滤过所致 1。

为了克服这些药代动力学障碍，制药行业开发了多种策略。早期的努力集中在开发耐 DPP-IV  的短效类似物，如艾塞那肽（Byetta），但其每日两次的注射频率限制了患者的依从性 6。随后，研究重点转向了长效化技术，包括脂肪酸酰化（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）、Fc  融合蛋白（如度拉糖肽）以及白蛋白结合技术 3。在这一技术背景下，常山药业（通过收购 ConjuChem  资产）开发的艾本那肽（Ebenatide，原研发代码 CJC-1134-PC）代表了一种独特的技术路径：预成型共价白蛋白结合技术（PC-DAC） 10。

随着全球糖尿病和肥胖症患者基数的持续扩大，GLP-1RA  市场预计到 2033年将达到 $1250$  亿美元 13 。艾本那肽作为这一市场中的创新参与者，其价值不仅体现在血糖控制上，更体现在其独特的分子设计所带来的药代动力学优势和临床适用性上 7。

第一章：艾本那肽的起源、研发历程与所有权演变

艾本那肽的研发始于加拿大生物技术公司 ConjuChem Biotechnologies，该公司在蛋白质和肽类药物的长效化领域投入了超过 $3$  亿美元的研发资金 7 。 ConjuChem  开发的核心平台是药物亲和复合物（Drug Affinity Complex, DAC）和预成型复合物（PC-DAC）技术 10。

1.1  ConjuChem  时代的早期开发

在 2000  年代中期，ConjuChem  识别出艾塞那肽（Exendin-4）作为 GLP-1类似物的潜力。艾塞那肽天然具有一定的耐 DPP-IV  能力，但其肾清除率仍然较高 4 。ConjuChem  团队通过在其分子结构中引入特定的化学连接子，使其能够与人体白蛋白共价结合，从而创造了 CJC-1131  和随后的改良版 CJC-1134-PC 15。

临床前研究表明，CJC-1134-PC  在多种动物模型中表现出极长的半衰期和显著的降糖效果 4 。2008  年至 2009  年间，ConjuChem  完成了两项关键的 II  期临床研究，验证了其每周一次给药的有效性和安全性 7。

1.2  破产重组与常山药业的介入

尽管技术具有前景，但 ConjuChem Biotechnologies  在 2010  年因财务困难根据《公司债权人安排法》（CCAA）申请了破产保护 7。随后，该公司被 Patrick Soon-Shiong  博士领导的私有实体接管，并更名为 ConjuChem LLC ，总部迁至洛杉矶 12 。在此期间，研发工作继续进行，重点在于优化制造工艺和降低生产成本 11。

常山药业通过与 ConjuChem  建立合资企业（常山生化药业/Changshan ConjuChem BioPharmaceutical），获得了艾本那肽在大中华区乃至全球范围内的开发主导权 17 。这一所有权的转移标志着该药物从北美实验室走向全球大规模临床验证的转折点。

第二章：PC-DAC  技术平台的创新性分析

艾 本那肽 的 核 心 竞 争 力源 于 其独特 的 PC-DAC  技 术 ，这在 目 前 的GLP-1RA  市场中属于少数派。大多数主流药物（如司美格鲁肽）利用脂肪酸链非共价地招募循环中的内源性白蛋白，而艾本那肽则是一个在注射前就已经形成的共价复合物 10。

2.1  预成型共价结合的分子机制

PC-DAC  技术的创新之处在于利用了重组人白蛋白（Recombumin ） 的Cys34  残基 11。白蛋白分子中包含 35  个半胱氨酸残基，其中 34  个形成 17  个二硫键，仅 Cys34  拥有一个自由的巯基（-SH） 15 。艾本那肽通过一个特制的maleimide（马来酰亚胺）连接子，将艾塞那肽类似物永久地锚定在白蛋白的这个特定位点上 10。

这种设计带来了以下几个层面的技术革新：

1.

排除肾脏滤过：由于白蛋白的分子量约为 $66.5$ kDa ，超过了肾小球滤过的阈值（约 $30$-$50$ kDa），共价结合后的复合体被完全限制在血管内循环中，从而极大地延长了半衰期 7。

2.

3.

避免竞争性取代：非共价结合的药物（如利拉鲁肽）在循环中可能被其他高亲和力的脂肪酸或药物从白蛋白结合位点上取代，而艾本那肽的共价键确保了其结合的稳定性 9。

4.

5.

重组白蛋白的纯度优势：使用重组白蛋白（Recombumin）而非血浆来源白蛋白，消除了病毒污染的风险，并确保了大规模制造过程中的一致性 11。

6.

2.2  艾本那肽与脂肪酸酰化技术的对比研究

下表总结了艾本那肽（PC-DAC）与以司美格鲁肽为代表的脂肪酸酰化技术在分子水平上的差异。

技术特征

艾本那肽 (PC-DAC)

司美格鲁肽 (Fatty Acid Acylation)

结合性质

共价键（Covalent）

非共价（Non-covalent）

载体来源

预制的重组人白蛋白

原位招募内源性白蛋白

作用位点

明确的 Cys34 残基

白蛋白上的多个疏水口袋

药代动力学曲线

极度平滑（Peakless）

存在明显的峰谷波动

制造复杂度

较高（需生物偶联工艺）

中等（肽链修饰）

室温稳定性

极佳（长达 3 个月）

较有限

数据来源：7

第三章：药代动力学（PK）与药效学（PD）深度评估

从海外临床试验的数据来看，艾本那肽表现出了极其优异的 PK/PD  特性，这为其作为每周一次注射的长效药物提供了科学依据。

3.1  循环稳定性与半衰期分析

在对健康中国受试者和 T2DM  患者进行的 Phase I  研究中，艾本那肽表现出稳定的吸收特征。皮下注射后，健康受试者的达峰时间（$T_ {max}$）为 36  至72  小时，而 T2DM  患者约为 48  小时 20。

关键的消除半衰期（$t_ {1/2}$）数据如下：

平均消除半衰期：111.6  小时至 127.6  小时（约 4.6  至 5.3  天） 20。

稳态达成时间：经过 4  到 5  周的每周给药后，血药浓度达到稳态，并观察到显著的累积效应 20。

这种长半衰期意味着药物在两次给药之间能够维持较高的受体占有率。与天然 GLP-1  相比，其稳定性提高了数千倍；与每日给药的利拉鲁肽（$t_ {1/2} \approx 13$  小时）相比，其给药频次大幅降低 9。

3.2  "无峰"药代动力学曲线的临床意义

ConjuChem  的研究特别强调了艾本那肽的“无峰（Peakless）”特性 7 。对于许多 GLP-1  类似物，注射后的血药浓度快速上升（峰值）往往伴随着严重的恶心和呕吐等胃肠道副作用。艾本那肽由于其分子量巨大且释放缓慢，其血药浓度曲线相对平缓。这种平滑的暴露水平有助于：

提高耐受性：减少因浓度波动引起的瞬时毒性 7。

持续控糖：在整个给药间隔内（168  小时）提供均衡的胰岛素刺激效应 14。

3.3  药效学机制：中枢与外周的协同作用

艾本那肽不仅在外周起作用。临床前 c-Fos  表达研究证实，该分子能够激活大脑中控制食欲和能量平衡的关键区域，包括下丘脑和孤束核（NTS） 4。这意味着艾本那肽通过以下多重机制发挥作用：

胰腺层面：葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素 5。

胃肠层面：显著抑制胃排空，通过减缓营养物质进入小肠的速度来降低餐后血糖峰值 4。

中枢层面：通过激活 CNS  电路诱导饱腹感，长期治疗可产生持续的体重减轻效应 4。

临床价值与疗效验证：基于全球多中心研究

艾本那肽的临床价值已在多项国际注册试验中得到验证，涵盖了血糖控制、体重管理以及对胰岛 $\beta$  细胞功能的潜在保护。

4.1  糖化血红蛋白（$HbA_ {1c}$）的改善

在针对二甲双胍控制不佳的 T2DM  患者进行的 Phase II  试验中，每周注射1.5 mg  和 2.0 mg  的艾本那肽均表现出显著的降糖效果。

降幅数据：研究观察到 $HbA_ {1c}$  相比基线下降了高达 $1.4\%$ 7。

达标率：在为期 24  周的治疗中，显著比例的患者达到了 $HbA_ {1c} < 7.0\%$  的临床治疗目标 21。

一项发表在国际期刊上的对比研究（NCT05990374）显示，艾本那肽组在减少血糖波动（SD）和增加目标范围内时间（TIR）方面显著优于安慰剂组 21。值得注意的是 ， 虽然安慰剂组在某些长期随访中也表现出一定的$HbA_ {1c}$  下降（可能是由于生活方式干预），但艾本那肽组在治疗前 24  周的优势具有统计学显著性（$P= 0.011$） 21。

4.2  体重管理与身体成分优化

艾本那肽的另一个核心价值在于其对身体成分的积极影响。

体重与 BMI：长期接受艾本那肽治疗的患者，其体重、BMI  和腰高比（WHtR）均呈现持续下降趋势 22。

体脂减少：生物电阻抗或成像分析显示，体重的减轻主要源于体脂量的减少，而非骨骼肌的流失，这对于改善代谢综合征至关重要 21。

临床指标 (52 周治疗)

艾本那肽组变化

统计学意义 (P 值)

$HbA_{1c}$

$\approx -1.18\%$

$<0.001$

临床指标 (52 周治疗)

艾本那肽组变化

统计学意义 (P 值)

空腹血糖 (FBG)

$-0.65$ mmol/L

$<0.05$

TyG 指数 (胰岛素抵抗)

显著下降

$<0.001$

体重

显著下降

$<0.05$

血脂谱

改善（甘油三酯下降）

$<0.01$

数据参考：21

4.3  胰岛素抵抗与心血管风险指标

艾本那肽治疗伴随着甘油三酯-血糖（TyG）指数的降低，该指数是评估胰岛素抵抗的可靠指标 21 。改善胰岛素敏感性意味着患者可能在减少外源性胰岛素需求方面受益。此外，艾本那肽组观察到的血压轻微下降和肝酶（ALT）水平的改善，暗示了其在心血管保护和脂肪肝治疗（MASLD）方面的额外潜力 23。

第四章：艾本那肽的全球竞争力分析

在当前的 GLP-1  市场中，艾本那肽面临着来自诺和诺德（司美格鲁肽）、礼来（替尔泊肽）和阿斯利康（艾塞那肽周制剂）的激烈竞争。其竞争力主要体现在以下几个差异化维度。

5.1  易用性与患者依从性

艾本那肽的设计充分考虑了患者在真实世界中的使用体验，这在海外资料中被视为重要的商业护城河 7。

注射体积小：PC-DAC  技术使得高浓度的液态制剂成为可能，单次注射量通常 $\le 0.2$ ml 7。

极细针头：可使用 31G  甚至更细的针头进行注射，显著降低了患者的注射恐惧感和疼痛感 7。

室温稳定性：与许多需要严格冷链管理的生物制剂不同，艾本那肽预填充注射剂在室温下可稳定保存 3  个月，在冷藏条件下可保存 2  年 7。这对于提高发展中国家或偏远地区患者的可及性具有巨大价值。

5.2  制造效率与成本优势

由于艾本那肽结合在体积巨大的白蛋白上，其对受体的激活效率极高，这意味着达到相同疗效所需的活性肽剂量相对较低 7。

高毛利率潜力：较低的活性成分（API）剂量要求，配合成熟的重组白蛋白生产工艺，使得艾本那肽在大规模生产中具有极佳的成本效益，有助于在医保谈判和定价竞争中占据主动 7。

市场定位：长效艾塞那肽的“最佳版本”

虽然替尔泊肽等双激动剂在减重幅度上超过了艾本那肽，但艾本那肽基于艾塞那肽（Exendin-4）序列，该序列在全球范围内拥有超过 15  年的安全使用记录 6。对于追求“经过验证的安全性”和“极高依从性”的患者群体，艾本那肽提供了一个介于传统 GLP-1  和最新超强效激动剂之间的平衡点。

第五章：安全性与耐受性：海外监管视角

安全性是所有长效 GLP-1RA  成功的关键。海外临床研究对艾本那肽的安全谱进行了详尽的记录。

6.1  胃肠道不良反应 (GIAEs)

与所有 GLP-1  受体激动剂一致，艾本那肽最常见的 AE  是恶心、呕吐、腹泻和便秘 22。

发生率：约 $20\%$-$40\%$  的患者可能经历不同程度的恶心，但在治疗的前几周后通常会逐渐消退 20。

剂量依赖性：不良事件的发生频率和严重程度与剂量正相关，因此临床推荐使用剂量滴定方案（如从 2 mg  开始，逐步增加至 4 mg）以提高耐受性 11。

酶水平变化与胰腺安全

临床研究中观察到血清淀粉酶和脂肪酶水平的统计学显著升高 22 。这种升高通常是无症状的，不伴随临床胰腺炎的表现 25 。这是 GLP-1  类药物的共性特征，但在使用艾本那肽时，医生仍需监测具有胰腺炎病史的高风险患者 9。

6.2  皮肤、肾脏及其他效应

皮肤效应：最新的系统综述指出，GLP-1RA  可能通过免疫调节作用改善某些炎症性皮肤病（如银屑病），但快速减重也可能导致所谓的“Ozempic Face”（由于脂肪快速流失导致的皮肤松弛） 26。

肝肾功能：艾本那肽在轻度肝肾功能不全的患者中表现出良好的稳定性，不需要进行复杂的剂量调整，这增加了其在合并症患者中的应用便利性 9。

超越糖尿病的探索：未来的治疗疆域

艾本那肽的价值正在通过针对非糖尿病适应症的研究得到进一步挖掘，这是其延长产品生命周期、提升全球影响力的核心战略。

7.1  常染色体显性多囊肾病 (ADPKD)

ADPKD  是一种导致肾功能衰竭的常见遗传病， 目前缺乏有效的治疗手段。 ClinicalTrials.gov  上的最新记录显示，研究人员正在评估 GLP-1RA  是否能通过改善肾脏氧化代谢和减轻炎症来减缓肾脏肿大 27 。艾本那肽的白蛋白结合特性使其在肾脏组织中的分布可能具有独特性，为 ADPKD  患者提供新的希望。

7.2  神经保护与脑血管病变

GLP-1  受体在 CNS   中广泛分布，尤其是在脑内皮和神经元上。艾本那肽在临床前研究中显示出通过血脑屏障的能力，并能激活参与稳态调节的脑回路4。

中风康复：正在进行的随机对照试验（EGRABIS1）正在探讨 GLP-1RA  是否能改善中风亚急性期的脑血流速度 6。

神经炎症：其抗炎和抗凋亡特性使其在阿尔茨海默病和帕金森病的辅助治疗中也极具吸引力 6。

肝脏健康与 MASLD

艾本那肽在降低肝酶（ALT）和改善全身代谢方面的表现，使其成为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的潜在治疗药物 23。ADA 2024  年会强调了肝脏健康在糖尿病管理中的核心地位，艾本那肽的多效性正好契合了这一临床趋势 23。

第六章：全球 GLP-1RA  市场的经济学与战略洞察

根据 GlobalData  的行业分析，GLP-1RA  市场正处于爆发式增长期。

8.1  市场容量与增长驱动力

GLP-1R  激动剂市场在 2023  年跨 7  个主要市场（7MM ） 的价值为$313$  亿美元，预计在未来 10  年将以超过 $14\%$   的年复合增长率（CAGR）增长 13。

关键驱动力：患者基数增加、治疗指南的更新（将 GLP-1RA  置于更早的治疗线）、以及适应症向肥胖、慢性肾病（CKD）和心血管疾病（CVD）的扩张 13。

艾本那肽的定价策略与市场准入

艾本那肽若要在全球市场取得成功，必须利用其“PC-DAC”带来的成本优势。

差异化竞争：在司美格鲁肽和替尔泊肽占据高端自费和商业保险市场的背景下，艾本那肽可以定位于“性价比极高的主流周制剂”，通过与各国公共医疗保险系统的紧密合作实现快速放量 7。

物流优势：其室温稳定性降低了终端销售点的仓储门槛，特别适合药店零售和邮寄服务，这在后疫情时代的医疗服务中是一个不容忽视的优势 7。

结论：艾本那肽的综合评价与前景展望

综合海外临床数据与技术评估，艾本那肽（CJC-1134-PC）是一款具有显著创新性的长效代谢治疗药物。其核心价值在于 PC-DAC  平台实现的“预成型共价白蛋白结合” ，这一技术不仅赋予了药物极长的半衰期和卓越的降糖疗效，更创造了在物理稳定性、注射便利性和生产成本上的竞争优势。

尽管进入市场的时间晚于第一代长效药物，但艾本那肽通过对分子细节的优化（如“无峰”PK  曲线、31G  极细针头兼容性），精准地解决了患者在使用过程

中的核心痛点。临床证据表明，它在 $HbA_ {1c}$  降低、体重减轻和胰岛素抵抗改善方面达到了全球一流水平。

展望未来，艾本那肽的竞争力将取决于其在多囊肾病、中风康复及肝脏健康等非传统领域的突破。随着全球代谢病防治重心的前移，艾本那肽凭借其深厚的研发积累和差异化的技术路径，有望在竞争日益激烈的 GLP-1RA  领域占据重要的一席之地，成为常山药业走向国际生物制药舞台的核心资产。

对于临床医生和政策制定者而言，艾本那肽提供了一种既具有生物技术前沿性、又兼顾临床实用性和经济可行性的治疗方案，其在改善全球数亿代谢障碍患者的生活质量方面具有不可估量的潜力。

注 ：本报告全文 引用的科学依据及数据均源 自 国际 临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）、海外学术期刊（ResearchGate, PubMed）、国际制药公司公开披露文件（ConjuChem, GlobalData）及国际代谢病会议摘要（ADA），未参考任何中国国内出版的资料或临床数据。