近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳聋基因治疗团队发现耳畸蛋白缺陷（OTOF）基因治疗恢复患者自然听力，在噪声言语与音乐感知中比人工耳蜗表现更优。此研究是全球首个基因治疗与人工耳蜗的队列研究，发表于国际权威期刊《美国医学会·神经病学》（JAMA Neurology）。此研究首次系统比较了先天性耳聋儿童接受基因治疗与人工耳蜗植入后的多维度效果差异。
基因治疗团队发表论著
该研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、国家卫健委听觉医学重点实验室、上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹）的舒易来教授、李华伟教授、陈兵教授、王武庆教授团队领衔，联合哈佛大学医学院陈正一教授完成。
先天耳聋基因治疗：开启听觉新希望
世卫组织报道，全球20%的人有不同程度的听力损失，5%的人患有致残性（中度以上）的听力损失，高达4.3亿，其中2600万为先天性耳聋患者。每年，我国约有3万新生聋儿。听力障碍不仅仅意味着失聪，更常伴随言语障碍，“十聋九哑”成为残酷现实。约60%的先天性耳聋是由遗传因素所致，已知的耳聋基因超过200个，以往无任何临床治疗药物。
长期以来，人工耳蜗植入（CI）和助听器是感音神经性耳聋的治疗方法。不过，人工耳蜗难以完全重现自然听觉，患者在言语感知和音乐欣赏方面，体验感仍较差。例如，在热闹的餐厅里，人工耳蜗使用者常常难以从嘈杂背景音中清晰分辨他人的交谈内容。
近年来，基因治疗（GT）作为一种全新的、针对病因的治疗手段，有望恢复自然听力。基因治疗，简单说，就是通过生物技术手段，将正常基因或修复异常基因的工具导入患者细胞内，替代或修复那些导致疾病的缺陷基因，从根源上解决问题。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳聋基因治疗团队创新性采用双腺相关病毒（AAV）载体递送系统，以基因置换策略，将正常的人源OTOF编码序列导入患者内耳感受声音的毛细胞，促使毛细胞能表达正常功能的耳畸蛋白，从而从根本上改善听力和言语。
经数年自主研发，该团队研发出OTOF耳聋基因治疗药物，2022年6月，临床试验获伦理委员会批准；同年，成功完成全球首例耳聋患者的基因治疗药物体内给药。此后，该团队又陆续为10余名患者给药，成功纠正患者听力和言语，这是国际首个先天性耳聋基因治疗临床试验（First-in-Human），也首次实现了双AAV载体人体递送，解决了大基因递送这一医学难题，开启了耳聋基因治疗新时代，为全球耳聋患者带来“听见世界”的曙光。
基因治疗作为一种全新治疗方式，在治疗后多个维度的感知情况究竟如何？与传统的人工耳蜗植入相比有何优势、劣势？为此，该团队首次系统比较了先天性耳聋儿童接受基因治疗与人工耳蜗植入后的效果差异。研究纳入11名已接受基因治疗的先天性耳聋儿童，并按照严格标准，匹配了61名已接受人工耳蜗植入的先天性耳聋儿童，进行了长达1年的随访评估，从听力阈值、听觉言语问卷、言语测试（安静及噪声环境）、音乐感知、方向感知、听觉皮层信息处理、生活质量等多个维度进行对比分析。
在接受基因治疗的11名先天性耳聋孩子中，有9名完成了治疗后1年的跟踪观察。结果显示，他们的听力恢复情况非常稳定，言语能力也越来越好，这说明，针对OTOF基因缺陷的耳聋基因治疗，不仅能改善听力，疗效还能保持稳定。
对先天性耳聋，基因治疗展现出令人欣喜的优势。无论是评估孩子对声音的理解能力、日常听觉行为表现，还是说话的清晰程度，听声辨位能力（声源定位），以及在嘈杂环境中听声音的感受，基因治疗组的表现得分都明显高于人工耳蜗组；从大脑听觉皮层的反应来看，基因治疗组孩子的脑电“失匹配负波（MMN）”出现得更早（潜伏期更短）。
MMN是大脑自带的一个“声音变化检测器”。当我们听到的声音突然发生变化（比如音调变高、音量变小或声音变短），即使我们没主动去注意，大脑会自动识别这些差异并产生MMN信号。对于同样的声音刺激，基因治疗组的MMN引出时间更早，为基因治疗组孩子未来获得更好的言语和语言能力提供了更有利的神经生理学基础。研究人员还发现，这些优势在术后半年时表现更突出。这意味着，接受基因治疗的先天性耳聋孩子，能更快学会“听声音、懂意思、说清楚”，而且听得更清楚、理解得更顺畅。
还有一个有意思的发现：有些孩子之前一侧耳已植入人工耳蜗，后续另一侧耳做了基因治疗。对这些双模式的孩子，当关掉人工耳蜗，只用基因治疗的耳朵听时，他们在嘈杂环境下听懂别人说话的能力，比仅植入了一侧人工耳蜗的孩子强得多；当同时打开人工耳蜗和基因治疗的耳朵时，他们唱歌的音准率要比双侧人工耳蜗的孩子高。在这些孩子身上，同样也发现了MMN的引出时间更早的现象。简而言之，基因治疗后，患者不仅在嘈杂的环境中听得更清楚，还能更好地感受音乐节奏和旋律，大脑听觉皮层的发育和成熟速度更快。
由此可见，基因治疗帮助先天性耳聋患者在治疗后不仅能听见声音，更能听清对话、享受音乐、分辨方向，真正地融入自然有声世界。
基因治疗背后的探索之路
这些成果的取得离不开复旦大学附属眼耳鼻喉科医院团队长期不懈的努力。该团队针对多种耳聋致病基因，创新性运用基因置换、基因编辑等前沿技术，在多个耳聋模型上证明了基因治疗的疗效。
此次应用于临床的突破针对的是OTOF耳聋基因突变所致的耳聋，解决了两大挑战。首先是递送系统的构建。AAV是最常用的基因治疗递送载体，但OTOF基因编码序列超出了单个载体的装载容量。研究团队采用双AAV载体拆分递送策略，成功突破单载体基因容量限制的技术瓶颈，在耳蜗细胞内实现基因序列的精准重组。二是给药困难。耳蜗位置深、细胞种类多，且被骨质结构包绕，针对耳蜗靶向递送的技术挑战，团队经反复摸索，自主研发出了一套精准、微创的耳部递送路径和给药装置，为耳聋基因治疗提供了重要保障。
经多年探索和研发，该团队率先开展了全球首个先天性耳聋基因治疗的临床试验，成功纠正了聋哑患儿听力、言语和声源定位能力，已发表于顶级医学期刊《柳叶刀》和《自然·医学》等杂志，获得《柳叶刀》同期述评，并入选封面导读，国际同行评论道“为耳聋治疗提供了范式转变，并为治疗其他形式的听力损失带来希望”“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。
其中，舒易来医生在国际著名杂志《自然综述遗传学》（Nature Reviews Genetics）发表题为“耳聋基因治疗：我们可以做更多”的评论文章，就目前耳聋基因治疗的发展现状以及未来挑战与展望进行了专题论述。
此项研究是复旦大学附属眼耳鼻喉科医院团队所做的进一步拓展研究，是全球首个基因治疗与人工耳蜗的队列研究。这一研究成果不仅证实了基因治疗在先天性耳聋治疗中的疗效稳定性，还为临床医生在治疗方案选择上提供了关键依据，标志着遗传性耳聋治疗正式迈入精准听觉医学的新纪元。该团队表示，尽管目前只有一个耳聋基因治疗进入临床，相信在不久将来，随着基因治疗技术不断完善、推广，会有更多其他耳聋基因导致的先天性耳聋患者能重新聆听世界的美妙声音。
点亮希望之光，让“罕见”被看见
当前，全球已知罕见病超7000种，累计影响约3.5亿人群。更严峻的是，仅约5%的罕见病存在有效疗法，高昂的研发成本与可及性低下进一步加剧了罕见病的治疗困境。部分类型的遗传性耳聋作为罕见病的一种，其研究和治疗进展也为攻克更广泛的遗传性罕见病提供了宝贵的经验和借鉴。
上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹）揭牌仪式
在此背景下，上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹）于2024年12月获批成立，由舒易来教授担任重点实验室主任。作为上海首个省部级罕见病技术研发平台，实验室聚焦基因编辑与细胞治疗前沿领域，构建“产学研医资政用”协同创新体系，致力攻克基因组编辑工具、靶向递送载体、跨尺度疾病机制解析等核心难题。以遗传性耳聋基因治疗的成功为范式，该平台将加速推动更多致死致残性罕见病的药物研发与临床转化，让基因治疗从“个案突破”迈向“普惠可能”，为破解生命密码贡献中国智慧。
