T细胞过继免疫治疗行业综述2025第三期：如何拓展TCR-T免疫细胞治疗产品的适应症?

香雪生命科学

细胞免疫治疗给癌症患者带来了新的曙光，抗原特异性T细胞过继免疫治疗因其靶点明确，作用机理清楚，一直都是细胞免疫治疗发展的主流方向。CAR-T细胞治疗（Chimeric Antigen receptor-modified T cell therapy）在血液瘤领域已取得了巨大的成功，伴随着7月30日上海恒润达生的CD19 CAR-T产品上市，目前全球上市的CAR-T产品已达到13款。与此同时，CAR-T也在尝试进军实体瘤领域，为拓展适应症、扩大患者受众人群开疆拓土。TCR-T细胞治疗（T-cell Receptor engineered T cell therapy），起步虽然比CAR-T早，但发展速度比CAR-T要慢很多，直到去年8月份全球第一款产品才得以上市，且适应症较窄，受众癌症患者非常有限，拓展适应症及受众人群也是迫在眉睫的事。

TCR-T之所以发展要比CAR-T慢，主要有以下几个原因：

1. TCR-T识别的靶点是由MHC分子及所递呈的胞内抗原肽组成的MHC-抗原肽复合物（pMHC），也即TCR-T高度依赖MHC分子呈递抗原，而人类MHC基因(即HLA，人类白细胞抗原)高度多态性，不同HLA患者需要设计不同的TCR，这大大限制了其治疗的通用性，相反，CAR-T直接识别细胞表面抗原，没有这个限制；

2. 相比于CAR分子上的抗原识别区，天然的TCR其亲和力往往较低，要获得高亲和力的TCR是行业内的一个技术壁垒；

3. TCR-T因其自身的特点——识别胞内抗原、对实体肿瘤更加优异的浸润能力，赋予了TCR-T在治疗癌症时，实体瘤是其主战场，实体瘤的免疫抑制微环境是TCR-T遇到的又一个大的障碍，而CAR-T在血液瘤中这个障碍要小很多。

尽管挑战重重，TCR-T作为攻克实体瘤的利剑，科学家、临床医生和癌症患者都一直期待着它能快速的发展，早日进入大众的视野和广泛的应用，拓展适应症也是TCR-T在其发展过程中亟需解决的问题。

从TCR-T免疫细胞治疗的靶点说起

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TCR-T识别的是由肿瘤细胞HLA分子及所递呈的胞内抗原肽组成的HLA-抗原肽复合物（pHLA），所以TCR-T的靶点要从两个方面来分析，一个是HLA分子，一个是抗原肽。通常来说，HLA和抗原肽都是一一对应的，也有一些情况，不同的相似HLA分子能结合同一个抗原肽，如泛HLA-A2亚型、泛HLA-A11亚型等，每种HLA都有很多亚型，它们之间会存在序列和结构非常接近的亚型，导致了能够结合同一个抗原肽，比如全球首款TCR-T细胞疗法TECELRA，靶向的是癌抗原MAGE-A4（Melanoma-associated antigen 4）的抗原肽GVYDGREHTV，其组织基因型为泛HLA-A2亚型，具体包括A*02:01、A*02:02、A*02:03、A*02:06共四个等位基因型（alleles）[1]，也就是说，这里的抗原肽GVYDGREHTV，能与这四种HLA-A2亚型的分子结合，形成靶点复合物；另外一种情况是反过来，同一个HLA分子能结合相似的抗原肽，比如点突变抗原肽或者单个氨基酸的长短肽可能存在这种情况。作为治疗产品，TCR-T的安全性是第一位的，一款TCR-T通常只针对一个靶点（针对混合靶点的TCR-T实际上是多种TCR-T的混合产品），所以，一款产品的适应症往往是有限的，只有表达该抗原且HLA基因型一致的患者才能使用。在设计TCR-T时，如果靶向的抗原肽涉及到的癌症类型比较多，像PRAME、MAGE-A4这种广谱的抗原，在大部分实体瘤中都有表达，那针对该抗原的TCR-T细胞治疗产品就能覆盖很多癌种；再者，如果与该抗原肽结合的HLA分子，是人群中丰度（占比）较高的HLA分子，像中国人群中丰度较高的HLA-A的基因型HLA-A11、HLA-A24、HLA-A2，就能进一步扩大患者受众人群。所以，“广谱瘤种的抗原肽+高丰度的HLA分子亚型”组合的靶点，是TCR-T治疗时适应症及患者受众数量的决定性因素。既然如此，为何不开发更多的这种靶点类型的TCR-T？其实原因就一个：只差钱。TCR-T能靶向胞内抗原，其潜在抗原数量远远超过CAR-T的靶点，但开发一款TCR-T进入临床再到上市，其成本是昂贵的，周期是漫长的，粗略估计需要10亿人民币和10年时间；而且，在去年第一款TCR-T细胞疗法上市之前，这条路能否彻底走通在资本看来都会有一些顾虑，在此之前有多少资本敢于参与这条赛道？少数参与的资本都属于是高瞻远瞩、雄才大略了！总之一句话，只要资金充足，开发丰富的靶点、理想的靶点，在目前的技术上已是完全行得通的。我们也满怀信心，随着时间的推移，经验和数据的积累，TCR-T的开发周期会缩短、开发成本还会继续降低，后续第二款、第三款，……，第十款TCR-T产品必将陆续上市，势不可挡。届时，将会有更多的资本参与到这条赛道，TCR-T将进入飞速发展期。

开发更多靶点的TCR-T细胞治疗产品

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从上面TCR-T细胞治疗的靶点出发，不难想到，要拓展TCR-T免疫细胞治疗产品的适应症，最直接的方式就是开发更多的TCR-T细胞治疗产品，覆盖更多抗原靶点与HLA类型。不完全统计，科学家们早已发现了超过700个靶点抗原肽（数据来源于Cancer Antigenic Peptide Database,https://caped.icp.ucl.ac.be/Peptide/list），其中大部分都具备开发成为TCR-T细胞治疗产品的潜力。当开发和上市了足够多靶点的TCR-T产品后，对于癌症患者而言，只要能检测出其肿瘤中有某个或者某些抗原的表达，就能在已有的产品中找到对应抗原的TCR-T产品给予治疗，甚至是多款TCR-T联合治疗，那样治疗效果将会更好，这是非常理想的局面，也是未来TCR-T打开市场、打开治疗格局的重要路径，但要走到这一步，还需要很长一段时间和巨量的资金。表一展示了目前在Clinical Trial登记的进入确证性临床阶段的TCR-T的靶点及相关信息[2]，可以看出当下的TCR-T主要集中在病毒抗原和癌抗原，HLA主要集中在A2亚型，不管是从抗原数量还是HLA亚型来看还存在着非常巨大的空缺有待开发。

  靶点赋予

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既然TCR-T识别肿瘤依赖于对靶点抗原的识别，那能否尝试先给肿瘤细胞打上特定抗原的标记，再使用针对该抗原的TCR-T去识别和消灭肿瘤细胞。这个话题可以从2013年讲起，日本的免疫学家Daisuke Nobuoka等人[3]当时思考一个问题：由于肿瘤细胞递呈在细胞表面的抗原非常稀少，导致细胞毒性T淋巴细胞（CTL）不能很好地识别肿瘤。他们想到两种办法：一是提高CTL的亲和力，高亲和力的CTL即使在抗原肽数量有限的情况下也能识别肿瘤细胞；二是增加肿瘤细胞表面递呈的抗原肽数量，这样即使亲和力一般的CTL也能识别肿瘤细胞。由于提高TCR亲和力的技术当时只有英国公司Immunocore、Adaptimmune和中国的香雪生命科学中心，也就是现在的香雪生命科学技术（广东）有限公司（XLifeSc,Ltd.）的前身这三家公司能进行，前两家公司是从一家公司分离开来的，所以实际上全球只有两家公司掌握这项技术，所以日本的科学家采取了第二种策略，所用的方法是直接给肿瘤注射抗原肽，结果显示，注射到瘤内的抗原肽被肿瘤细胞的HLA分子所呈递，从而增加了肿瘤细胞的免疫原性，最终增强了CTL细胞对肿瘤细胞的识别。他们通过此方法，使得过继细胞转移的小鼠模型上原本缺少特定抗原的肿瘤表达了相应的抗原，最终抑制了小鼠肿瘤的生长。该方法证明了给肿瘤细胞递送抗原肽是可行的，但对于TCR-T的广泛应用还有其不足的地方：首先，所递送的抗原肽必须和癌症患者的HLA基因型相匹配，该方法只解决了靶点中抗原肽的问题，HLA匹配问题还是没解决；其次，肿瘤细胞常常通过下调HLA的表达来逃避免疫系统的监视，即免疫逃逸现象，这个时候，即使递送了与HLA相匹配的抗原肽，因缺少呈递的“运输机”HLA分子，所以免疫细胞也识别不到抗原，肿瘤细胞得以逃脱。

那能否同时给肿瘤细胞递送HLA和抗原肽的复合物pHLA呢？答案是：可以。时间来到10年后的2023年，来自南京大学附属鼓楼医院的刘宝瑞团队，开发了一种名为“HAUL TCR-T”的技术[4]，简单描述：先将HLA和抗原肽的基因用Linker连接起来并融合表达，经过纯化并折叠组装后的pHLA蛋白复合物通过使用膜融合纳米颗粒的脂质体包裹，包裹后的pHLA被直接注射给小鼠模型中的肿瘤组织，静脉注射的TCR-T细胞能有效抑制被靶点蛋白赋予的肿瘤的生长。该技术一次性解决了抗原肽和HLA的问题，应用该技术，可以将原本只靶向特定抗原、特定HLA基因型癌症患者的TCR-T产品瞬间变成了“癌种通用型”TCR-T，不再受抗原和HLA的限制，对于拓展适应症及患者受众人群，迈开了一大步。不过当下只在小鼠模型上应用成功，距离走向临床研究，还需要对“膜融合纳米颗粒包裹的pHLA”进行充分的非临床阶段安全性的评估、对人体肿瘤直接注射可行性的确认、伦理审查等关键环节。

不过，递送pHLA蛋白也有一定的局限性，对于那些肿瘤病灶不明显、肿瘤多发、或者不容易实施瘤内注射的癌症患者，要实现给每个肿瘤注射pHLA脂质纳米颗粒可行性确实不高。这个时候，能否有一种办法，可以自动导向肿瘤，并向肿瘤组织细胞递送靶点抗原的基因就显得格外先进了。你可能已经想到，没错，溶瘤病毒具备天然的导向肿瘤的能力。今年年初，广西医科大学的赵永祥教授团队在Cell期刊发文，开创性地报道了一种静脉注射溶瘤病毒疗法[5]，成功实现了晚期癌症治疗的重大临床突破，引发国际学术界的高度关注。他们利用一种称为新城疫病毒（NDV）的溶瘤病毒作为载体，插入猪的基因(1，3GR)，构建出新型病毒NDV-GT。该病毒通过静脉注射后，可自动导向肿瘤组织，在感染肿瘤细胞后，可将携带的猪的基因递送给肿瘤细胞，使肿瘤细胞表面表达猪的抗原Gal，从而触发了超急性免疫排斥反应，最终引导免疫系统精准消灭肿瘤细胞。说到这，已经算接近完美了，但还有一个问题，对于癌症患者，其自身的免疫系统长期受癌症的抑制性环境压抑和“策反”，而且早期可能经历了放疗、化疗，免疫能力可能已经有些衰退，仅仅从肿瘤细胞的免疫原性出发还不足于充分地解决问题。所以，在使用溶瘤病毒递送抗原基因时，若能在T细胞方面再有所改善的话，结果可能会更好。比如，使用经过体外扩增的TCR-T细胞，因体外扩增避开了癌症患者体内的免疫抑制环境，扩增出来的细胞活性更强、更健壮。所以，将本研究中猪的基因换成TCR-T的靶点基因（HLA与抗原肽基因），再使用经体外扩增的TCR-T细胞进行治疗，一是成就了TCR-T成为癌种通用型的细胞治疗产品，二是弥补了患者体内免疫细胞活力可能不足的缺陷，完美。需要强调的是，这不是TCR-T与溶瘤病毒的简单联合治疗，这里溶瘤病毒肩负着为TCR-T免疫细胞种下靶点抗原的使命，可称之为“TCR-T-特异性溶瘤病毒联合治疗”。期待早期实现！

参考文献：

1.Wang T, Navenot JM, Rafail S, Kurtis C, Carroll M, Van Kerckhoven M, Van Rossom S, Schats K, Avraam K, Broad R et al: Identifying MAGE-A4-positive tumors for TCR T cell therapies in HLA-A *02-eligible patients. Molecular therapy Methods & clinical development 2024, 32(2):101265.

2.He W, Cui K, Farooq MA, Huang N, Zhu S, Jiang D, Zhang X, Chen J, Liu Y, Xu G: TCR-T cell therapy for solid tumors: challenges and emerging solutions. Frontiers in pharmacology 2025, 16:1493346.

3.Nobuoka D, Yoshikawa T, Takahashi M, Iwama T, Horie K, Shimomura M, Suzuki S, Sakemura N, Nakatsugawa M, Sadamori H et al: Intratumoral peptide injection enhances tumor cell antigenicity recognized by cytotoxic T lymphocytes: a potential option for improvement in antigen-specific cancer immunotherapy. Cancer immunology, immunotherapy : CII 2013, 62(4):639-652.

4.Xu R, Wang Q, Zhu J, Bei Y, Chu Y, Sun Z, Du S, Zhou S, Ding N, Meng F et al: Membrane fusogenic nanoparticle-based HLA-peptide-addressing universal T cell receptor-engineered T (HAUL TCR-T) cell therapy in solid tumor. Bioengineering & translational medicine 2023, 8(6):e10585.

5.Zhong L, Gan L, Wang B, Wu T, Yao F, Gong W, Peng H, Deng Z, Xiao G, Liu X et al: Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients. Cell 2025, 188(4):1119-1136 e1123.

【关于香雪生命科学】

香雪生命科学技术（广东）有限公司（简称“香雪生命科学”）是香雪制药控股子公司，是一家聚焦TCR领域的细胞免疫治疗产品和技术的研发企业，是国内TCR-T细胞免疫治疗的头部企业。公司以“解决人类健康难点，树立肿瘤治疗标杆”为愿景，以“聚焦TCR，赋能T细胞，攻克实体瘤”为使命。

香雪生命科学具有自主知识产权的TCR核心技术，拥有完整的TCR-T细胞治疗产品研发平台和生产制备体系，其中TCR-T细胞治疗产品研发平台包含：抗原肽发现平台，TCR亲和力优化平台，TCR-T全流程开发平台；TCR-T细胞治疗产品生产制备体系包含：自动化细胞生产平台，质控平台。已形成TCR-T细胞产品全链条的创新产业链。

香雪生命科学TCR-T产品和储备管线布局广泛，靶点丰富涉及包括CT抗原、新生抗原和病毒抗原等几乎所有与肿瘤相关的特异性抗原，涵盖A0201、A1101及A2402等多个以中国人群居多的HLA基因型，适应症覆盖多种临床难治的实体瘤，处于国际领先水平。

目前，香雪生命科学有两个产品已在中国获得IND批件，其中第一个产品是TAEST16001，适应症为软组织肉瘤（后拓展食管癌和非小细胞肺癌），目前在中国完成I期临床试验和II期临床试验第一阶段的研究工作，纳入突破性治疗品种名单，已进入确证性临床试验阶段，有望成为中国第一个全球第二个上市的TCR-T细胞治疗产品；第二个产品是TAEST1901，适应症为原发性肝癌及其他实体瘤，正在启动I期临床试验；另有候选产品XLS-103，适应症为晚期、非小细胞肺癌和结直肠癌，正在进行IND申报。